Teorii celulare si moleculare ale îmbătrânirii

0
940
ÎmbătrânireaÎmbătrânirea este o succesiune de etape diferite ale existenţei, care se înlănţuie pentru a forma un adevărat program în cursul căruia nu există o trecere bruscă de la creştere la maturitate şi de la vârsta adultă la bătrâneţe.

Îmbătrânirea, de la aspectele de biologie şi chimie la cele clinice, se află în centrul gândirii despre om şi evoluţia sa. îmbătrânirea este considerată de mulţi cercetători ca un proces biologic obligatoriu şi universal, ce nu poate fi sub nici o formă evitat, el fiind programat genetic. Totuşi, încetinirea acestui proces este subiectul preocupărilor crescânde în societatea noastră modernă şi numeroase industrii farmaceutice sau cosmetice s-au angajat pe această cale de cercetare deosebit de promiţătoare. Fiecare dintre noi posedă o cunoaştere intuitivă a ceea ce reprezintă îmbătrânirea, dar conceptul în sine de îmbătrânire este greu de definit, dacă nu chiar imposibil, prin interpretările pe care le generează.

A îmbătrâni este deocamdată singura modalitate de a trăi mult.

Charles Augustin,

“Toată lumea doreşte să trăiască mult, dar nimeni nu ar vrea să îmbătrânească”.

Jonathan Swift

Îmbătrânire versus senescenţă…

După unii autori, îmbătrânirea reprezintă intervalul dintre declinul capacităţii de reproducere şi senescenţă. Este etapa în care se poate interveni prin terapii specifice (“anti-aging”) sau perioada presenescentă. Senescenţă ar putea fi definită ca o ultimă fază a procesului de îmbătrânire, în care patologia se suprapune peste îmbătrânirea propriu-zisă, cu afectarea în acest caz a vitalităţii şi a funcţiilor organismului.

Unii autori consideră îmbătrânirea ca fiind un proces continuu, ontogenie, ce debutează încă de la stadiul de zigot şi durează pe perioada creşterii, dezvoltării şi maturizării până la moartea organismului şi, deci, nu ca pe o perioadă definită a vieţii.

Scopul gerontologiei îl reprezintă studiul îmbătrânirii normale, fiziologice, iar geriatria studiază aspectele patologice ale îmbătrânirii umane. Problema majoră cu care se confruntă aceste cercetări este absenţa unei delimitări clare între îmbătrânirea fiziologică şi cea patologică sau mai bine zis “până unde se poate vorbi de îmbătrânire normală şi unde începe patologia care se poate suprapune peste îmbătrânirea fiziologică?”.

Trebuie avută în vedere multitudinea mecanismelor care reglează îmbătrânirea la nivel molecular, celular şi sistemic.

Eterogenitatea fenotipului îmbătrânirii printre indivizii de aceeaşi specie şi diferenţele de longevitate dintre specii subliniază interacţiunea dintre factorii genetici şi factorii de mediu în modelarea duratei de viaţă, precum şi efectul lor cumulativ în timp. De aici rezultă şi o primă clasificare a procesului de îmbătrânire, în îmbătrânire primară (genetică), secundară (determinată de factorii de mediu, exogeni) şi îmbătrânirea funcţională, ce are loccu modificări ale homeostaziei organismului. între acestea există o interrelaţie reciprocă (figura 1).

Modificările evidenţiate experimental în cursul îmbătrânirii, până în momentul de faţă, sunt:

-intrinsece (stresul oxidativ, glicarea proteinelor, modificări în conformaţia proteinelor, apoptoza, inducerea mutaţiilor). Acestea depind de eficienţa sistemelor de protecţie antioxidantă sau de reparare a ADN-ului;

-extrinsece (determinate de factorii de mediu: fizici, chimici, biologici şi sociali);

-programate genetic (gene ale îmbătrânirii, telomere-telomeraze, apoptoza) .

Concepte şi teorii ale îmbătrânirii

Există în prezent aproximativ 300 de teorii ce reunesc concepţii evoluţioniste, moleculare, celulare şi sistemice. Deşi este dificil de realizat o clasificare raţională a lor, ele pot fi grupate în două mari categorii:

  1. teorii care apreciază îmbătrânirea ca fiind un proces secundar, cauzat de o succesiune de evenimente neprogramate, cu acţiune negativă asupra organismului;

2. teorii ce consideră că îmbătrânirea şi longevitatea se află sub control genetic.

Teoria acumulării erorilor (L.E. Orgel, 1963) este prima inclusă în prima categorie de teorii, ce are loc în cursul replicării ADN-ului, al transcrierii sale în acidul ribonucleic mesager (ARNm) sau al traducerii acestuia în proteine. Riscul de eroare creşte cu vârsta şi acesta determină la un moment dat o modificare ”critică” a genomului. Atunci când erorile ating molecule-cheie ale sintezei proteice, ele determină o “catastrofă” care va antrena senescenţa şi apoi moartea celulară din cauza lezărilor suferite de molecule esenţiale pentru activitatea celulară. Sub forma sa originală, această teorie s-a dovedit a fi mult prea simplistă şi nu a putut fi dovedită experimental.

In realitate, îmbătrânirea are cauze interne (genomice), care sunt activate de o manieră complexă prin factorii externi (epigenetici).

Teoria radicalilor liberi în îmbătrânire propusă de Dr. Harman încă din 1956 postulează ideea că, în mod paradoxal, sursa de viaţă aerobă – oxigenul molecular (02) generează în cursul metabolismului normal forme activate deosebit de agresive pentru organismele vii.

Aceste entităţi reactive (radicalii liberi ai oxigenului) vor degrada moleculele vitale (proteine, lipide, acizi nucleici) şi vor produce lezări la nivelul membranelor, al colagenului, materialului cromozomial, enzimelor şi moleculelor care modulează nivelul ionilor de Ca2+ în compartimentele intracelulare. Pentru a combate aceste agresiuni, organismul dispune de mijloace eficace pornind de la molecule “mici” cu proprietăţi antioxidante (ascorbat, tocoferoli, glutation redus, acid uric) la sisteme enzimatice mai sofisticate (superoxid dismutază, glutation peroxidază, catalază).

S-a dovedit experimental că înaintarea în vârstă este însoţită de o producere crescută de radicali liberi şi de o eficacitate diminuată a sistemelor enzimatice de protecţie antioxidantă.

Argumentele acestei teorii sunt următoarele:

a. longevitatea animalelor este invers corelată cu nivelul lor metabolic. Cu cât nivelul metabolic este mai ridicat, consumul de 02 este mai mare şi producerea de radicali liberi este mai mare;

b. producerea de radicali liberi creşte cu vârsta;

c. radicalii liberi intervin prin intermediul peroxidării îmbătrânirea pare să fie un proces multifactorial, extrem de complex, ce se caracterizează prin:

-declinul capacităţii organismului de a răspunde la stres; -accentuarea dezechilibrului homeostazic (declinul capacităţii organismului de adaptare la condiţiile de viaţă în continuă schimbare); -creşterea incidenţei proceselor patologice lipidice în formarea lipofuscinei (“pigmentul vârstei”), care se găseşte în toate celulele postmitotice. Concentraţia sa creşte cu vârsta;

d. se pare că există cu vârsta un declin al activităţii anumitor factori antioxidanţi. Longevitatea anumitor specii pare a fi corelată cu nivelul anumitor antioxidanţi.

Spre exemplu, s-au studiat efectele manipulării anumitor gene asupra longevităţii la Drosophila melanogaster (musculiţa de oţet) şi Caenorabditis elegans (nematod), care au arătat că o supraexpresie a enzimelor superoxid dismutază şi catalaza au determinat o reducere a modificărilor oxidative a ADN-ului şi a proteinelor, iar durata de viaţă a fost mai mare cu 34% faţă de musculiţele normale. Rezultatele experimentale sunt totuşi contradictorii, ingineria genetică nedând rezultate la specii cu durată mare de viaţă.

Cei care sunt împotriva acestei teorii aduc următoarele argumente:

-în cazul anumitor specii (de exemplu, la câine), longevitatea nu este corelată cu nivelul metabolic;

– îmbătrânire primară -(programarea genetică a îmbătrânirii)

-imbătrânire secundară -(acţiunea factorilor de mediu exogeni: fizici, chimici, infecţioşi, patologici, sociali)

-îmbătrânire funcţională -(modificări ale mecanismelor de autoreglare, de adaptare şi compensare; echilibrul labil funcţional al organelor şi sistemelor, mai ales în condiţii de stres)

-administrarea de antioxidanţi nu modifică nicicum longevitatea, deşi determină o diminuare a acumulării intracelulare de lipofuscină;

-activitatea enzimatică a unor antioxidanţi importanţi ca glutation-peroxidaza nu diminuează cu vârsta.

îmbătrânirea constituie totalitatea modificărilor biochimice, morfologice şi fiziologice ce au ca rezultat descreşterea progresivă, în decursul timpului, a capacităţii funcţionale a organismului.

Teoria glicării proteinelor (sau teoria legăturilor încrucişate – cross linking) readuce în atenţie reacţia de glicozilare descoperită de chimistul francez Louis Maillard.

Potrivit acestei teorii, un alt agent potenţial distructiv este glucoza; ea se leagă de proteinele din matricea extracelulară în cursul proceselor neenzimatice care poartă numele de glicare şi formează produşi finali de glicare denumiţi prescurtat AGE (advanced glycation end products). Glicarea modifică turn over-ul proteinelor care devin astfel mai rezistente la proteoliză. Se pot crea şi legături între macromolecule (de ex. fibre de colagen), acestea devenind mai rigide şi mai puţin solubile.

AGE se acumulează în cristalin, îngroaşă membranele bazale, alterează colagenul din pereţii arteriali şi favorizează agregarea diferitelor proteine şi lipoproteine. De asemenea, reacţionează cu ADN-ul şi probabil interferează cu capacităţile de reparare, de replicare şi transcriere. Aceşti produşi decelaţi mai întâi la diabetici au fost găsiţi şi în ţesuturile organismelor senescente. întrucât există numeroase analogii între efectele diabetului şi efectele îmbătrânirii, diabetul este considerat tot mai mult ca un model de îmbătrânire accelerată.

Teoria ce implică “chaperonii moleculari” -proteinele de şoc termic (HSP – heat shock proteins) arată că îmbătrânirea este însoţită de o diminuare a producerii şi a efectului celular al HSP, o familie de proteine produse ca răspuns la agresiuni, la şoc termic şi la traumatisme. Deci, celulele bătrâne devin mai puţin rezistente la o nouă agresiune, iar sistemele de reparare şi de catabolism ale moleculelor lezate sunt mai puţin eficace.

Disfuncţiile mitocondriale şi îmbătrânirea

Mitocondriile sunt organitele care realizează respiraţia celulară şi fosforilarea oxidativă. S-a sugerat că mitocondriile suferă un efect lezant legat de vârstă şi că diferitele modificări ce rezultă induc disfuncţie mito-condrială. Diminuarea producerii de ATP (forma de depozitare a energiei metabolice) determină o modificare generală a homeostaziei celulare; degenerescenţă celulară şi în final la moarte.

Există încă numeroase controverse privind diminuarea in vivo a numărului şi a taliei mitocondriilor în funcţie de vârstă. Datele diferă de la un ţesut la altul (spre exemplu, în inimă, volumul total al fracţiei subcelulare, conţinând mitocondrii, pare să fie neschimbat, dar talia majorităţii mitocondriilor este superioară celei observate la subiecţii tineri).

La nivel histologic, au fost descrise schimbări nespecifice, cum ar fi rupturile cristelor, vacuolizarea matricei sau apariţia mitocondriilor uriaşe. Fluiditatea membranelor mitocondriale, diminuarea activităţii mai multor sisteme transportoare (translocarea acil carnitinei şi carnitinei; transportorul de calciu şi de piruvat), modificări ale lanţului respirator, precum şi o perturbare a sintezei de ADN mitocondrial au fost, de asemenea, observate.

ADN-ul mitocondrial izolat de la subiecţi vârstnici conţine un număr deloc neglijabil de deleţii.

Aceste deleţii nu sunt observate la subiecţii tineri. Acest lucru sugerează că ele sunt generate sau acumulate în celulele post-mitotice în cursul îmbătrânirii. Faptul că ADN mitocondrial nu este protejat de proteine (nu există histone), că sistemul de reparare a ADN-ului mitocondrial este ineficace şi că mitocondriile sunt producătoare de radicali liberi ai oxigenului lasă să se presupună că ADN-ul mitocondrial este în mod special expus lezărilor oxidaţive.

Aceste lezări provoacă mutaţii ale ADN-ului. Ele sunt la originea alterărilor în sinteza proteinelor mitocondriale şi apoi a pierderii activităţii proteice. In plus de efectul radicalilor liberi asupra activităţilor enzimatice, trebuie menţionat efectul radicalilor liberi asupra structurii membranelor mitocondriale. Peroxidarea lipidicâ a constituenţilor membranari poate fi un eveniment critic în inducerea morţii celulare programate (apoptoză). Ca urmare a peroxidării lipidice, potenţialul membranar al membranei interne scade; permeabilitatea membranară creşte; poate avea loc eliberarea diverşilor factori inductori ai apoptozei.

În concluzie, nu există o ipoteză unică şi globală a procesului de îmbătrânire.

Diversitatea mecanismelor îmbătrânirii se explică prin diversitatea ţintelor asupra cărora se aplică ele. Diferitele ipoteze descrise ne permit progresul spre o mai bună cunoaştere a genelor şi a mecanismelor intime ale senescenţei. Ele determină o mai bună înţelegere privind modul cum a apărut senescenţa în cursul evoluţiei.

In teoriile îmbătrânirii este dificil de delimitat cauza de efect; numeroase teorii se bazează pe observaţia unor parametri care se schimbă cu vârsta. Analiza genetică a longevităţii umane este foarte importantă. Se are în vedere că aspectele genetice ale îmbătrânirii sunt studiate mai întâi pe modele de organisme cu durată mică de viaţă. Teoriile genetice vor fi abordate într-o viitoare prezentare.

Prof. Dr. Farm. Niculina Mitrea, lector dr. Biochim. Daniela Grădinaru; asist. Univ. Drd Denisa Margină; asist. Univ. Drd Andreea Arsene, farm. Drd Adina Becheanu; prep. Univ. Drd Vlad Gruia, catedra de biochimie; Facultatea de farmacie, UMF “Carol Davila” Bucureşti,  Octombrie 2006 / Farmacist.ro

Jurnal Spiritual

LĂSAȚI UN MESAJ

Please enter your comment!
Please enter your name here