De la „animalicule” la tulpini bacteriene

0
791
Mască individulă la preț de producător - 3,5 RON(inclusivTVA) - Click AICI

bacteriiÎntr-o lume în care ne spălăm cu săpun antibacterian, folosim tulpini bacteriene pentru a obţine brânzeturi, tratăm cu antibiotice orice durere de gât şi prin inginerie genetică obţinem hormoni umani din culturi bacteriene, este greu să ne imaginăm cum arăta lumea de dinaintea descoperirii acestora.

Bacteriile sunt însoţitori constanţi ai fiinţei umane. Imediat după naştere, microorganismele se stabilesc treptat pe tegumente şi pe majoritatea mucoaselor. Este vorba în principal de microorganismele care vor alcătui microflora normală a organismului. Aceasta joacă un rol important în protejarea gazdei faţă de o invazie microbiană ulterioară, acţionând prin următoarele mecanime:

-competiţia faţă de aceiaşi nutrienţi;

-competiţia pentru aceiaşi receptori de pe celulele gazdei;

-producţia de bacteriocine;

-producerea de acizi graşi volatili sau alţi metaboliţi;

-stimularea continuă a sistemului imun;

-stimularea producerii unor factori imuni de protecţie încrucişată (anticorpii naturali).

Între gazda umană şi bacterii pot exista trei tipuri de relaţii:

1.Simbioză – convieţuirea este folositoare pentru ambii parteneri, de exemplu sinteza de vitamine de unii coliformi intestinali.

2.Comensualism – germenii depind nutriţional de gazdă, căreia nu-i creează însă prejudicii. Această convieţuire exprimă însă un echilibru foarte instabil. Anumiţi factori dependenţi de gazdă, de mediul extern sau biologici intrinseci ai germenilor pot modifica această relaţie, astfel încât unele microorganisme din flora normală pot deveni patogene. Din această cauză se numesc germeni condiţionat patogeni.

3. Parazitism – microorganismele se dezvoltă în detrimentul gazdei, cu manifestări clinice mai mult sau mai puţin evidente. Unele din acestea sunt obligatoriu parazite, adică nu se pot dezvolta decât în organismul unei gazde (Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Chlamydia pneumoniae etc). Altele sunt facultativ parazite, adică se găsesc libere în natură, dar, odată pătrunse în organismul unei gazde, dezvoltă o relaţie de parazitism (Clostridium tetani, Clostridiile gangrenei gazoase, Salmonella typhi etc).

În 1680, Antony van Leeuwenhoek, un vânzător irlandez de mărunţişuri, a construit un microscop format dintr-o lentilă biconvexă într-un cadru metalic, capabil să ofere o imagine mărită de 270 de ori. Intenţia sa era aceea de a examina ţesătura hainelor fine. A descoperit însă cu totul altceva, o lume nevăzută, nebănuită, prin aceasta însă cu nimic mai puţin reală. în apa bălţilor, în tartrul dentar, în materiile fecale provenite de la un pacient cu dizenterie a observat mici organisme sferice, cilindrice, aflate în mişcare, pe care le-a numit „animalicule”. A fost momentul în care o altă dimensiune a biosferei a început să ni se dezvăluie.

Patogenitatea reprezintă capacitatea unui germen de a declanşa în organismul-gazdă fenomene morbide, patogene, modificări locale, generale şi „functio laesa”. Patogenitatea este un atribut de specie şi este determinată genetic. Virulenţa reprezintă gradul diferit de patogenitate exprimat în cadrul unei specii. Poate fi cuantificabilă, de exenolu, prin numărul de microorganisme necesare în condiţii standard pentru a omorî 50% dintr-un grup de animale (DL50, adică doza letală de 50%).

Genul Staphylococcus

Stafilococii sunt coci gram pozitivi (în funcţie de culoarea pe care o au microorganismele pe frotiu, la o coloraţie numită Gram, bacteriile sunt gram pozitive şi gram negaţie), aerobi, facultativ anaerobi, imobili, nesporulaţi, care se ‘pot multiplica la nivelul tegumentelor şi mucoaselor. Cele mai importante specii sunt reprezentate de: S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus. S. aureus este specia cel mai frecvent implicată în clinică, în timp ce alte două specii sunt de obicei nepatogene.

S. aureus este implicat ca agent etiologic într-o mare varietate de infecţii supurative: infecţii superficiale ale tegumentelor şi mucoaselor, panariţii, furuncule, abcese profunde, infecţii ale organelor interne. De asemenea, determină toxiinfecţii alimentare (prin toxinele pe care le produc), necroza toxică a epidermului, sindromul de şoc toxic etc. Alte afecţiuni pe care le produc sunt dermatita exfoliativă generalizată (boala Ritter), epidermonecroza toxică, impetigo bulos şi „scarlatina stafilococică”.

Genul Streptococus

Streptococii sunt coci sferici gram-pozitivi care formează perechi sau lanţuri în cursul diviziunii celulare, imobili, nesporulaţi, cu sau fără capsulă. Sunt larg răspândiţi în natură. Unii fac parte din flora umană normală, alţii sunt asociaţi cu afecţiuni importante. Speciile cu importanţă medicală sunt: S. pneumoniae (pneumococul), S. pzogenes (grup A), S. agalactiae (grup B), S. viridans. Afecţiunile invazive pe care le produc sunt: erizipelul, febra puerperală, sepsisul streptococic. Printre afecţiunile localizate se numără faringita streptoco-cică, angina streptococică, scarlatina, pneumonia, impetigo streptococic, endocardita infecţioasă.

Genul neisseria

Include câteva specii importante pentru patologia umană: N. meningitidis (meningoco-cul), N. gonorrheae (gonococul), N. lactamica, N sicca, N. subflava etc. N. lactamica a fost evidenţiată la nivel nazal sau faringian în cazul a 3-40% dintre persoanele sănătoase, N. gonorrheae se poate găsi la nivelul mucoaselor genitale la gazde infectate, în timp ce N. meningitidis a fost izolată de la persoane sănătoase la nivel nazal sau faringian. La pacienţii cu meningită meningococică, N. meningitidis se multiplică în LCR. Din punct de vedere al patogen iei, N. gonorrheae determină la bărbaţi uretrita gonococică, iar la femeie se extinde de la nivel endocervical la nivelul uretrei, vaginului, glandelor Bartholin, trompelor uterine. Nou-născuţii din mame infectate pot dezvolta oftalmía gonococică. Atunci când microorganismul diseminează pe cale sangvină, poate determina leziuni dermice, artrite, tenosinovite gonococice. N. meningitidis reprezintă una din primele trei cauze de meningită infecţioasă la adulţi (alături de Haemophilus influenzae şi Streptococus pneumoniae).

Genul Haemophilus

Reprezintă cocobacili polimorfi, imobili, nesporulaţi, aerobi, facultativ anaerobi, care se pot întâlni la nivelul mucoasei tractului respirator uman, mucoasei conjunctival şi tractului genital. Determină rinofaringită acută, urmată de epigloti-tă, laringotraheită, otită, sinuzită, pneumonie sau meningită acută purulentă la copiii mici.

Genul Bordetella

Cuprinde cocobacili gram negativi asemănă-tori celor din grupul Haemophilus, strict aerobi.

Toxina botulinică este cea mai puternică otravă cunoscută, doza letală pentru om fiind de 1-2 mg.

Totuşi, după purificare, toxina botul inică A este folosită cu succes în industria cosmetică pentru îndepărtarea temporară a ridurilor.

80% din consumul total de antibiotice pe plan mondial este utilizat în terapia infecţiilor

comunitare, un procent important fiind prescris în mod eronat pentru infecţii virale ale tractului respirator.
Specia tip este reprezentată de B. pertussis, agentul etiologic al tusei convulsive. Alte specii sunt B. patapertussis şi B. bronch¡séptica.

Genul Brucella

Cuprinde cocobacili imobili, cu sau fără capsulă, nesporulaţi, care parazitează în special animalele, caracteristic localizaţi intracelular. Mai multe specii se pot transmite la om: B. melitensis (capre, oi), B. abortus (vaci), B. suiş (porci), B. caniş (câini), B. neomatomae (şobolani). Infecţia cu acest microorganism determină bruceloza.

Familia Enterobacteriaceae

Enterobacteriile se găsesc în apă, sol, pe plante sau pot coloniza în mod normal intestinul omului şi animalelor. Unele dintre genuri (Shigella, Salmonella, Yersinia) cuprind specii aptogene pentru om, în timp ce altele (Escherichia, Enterobacter, Klebsialla şi Proteus) sunt saprofite sau condiţionat patogene şi se găsesc în flora gastrointestinală normală. Sunt baci li mobili, cu cili peritrichi, sau imobili, nesporulaţi, prezentând în cazul anumitor specii capsulă.

Patogenia diferă în funcţie de genuri şi specii. Escherichia coli determină infecţii ale tractului urinar, infecţii cu localizare digestivă şi toxiinfecţii alimentare. Salmonella determină salmoneloze minore (enterocolite) şi salmoneloze majore (febra tifoidă). Shigella determină infecţii la nivelul tractului intestinal, abcese care evoluează spre ulceraţie, necroză, menoragie şi toxiinfecţii alimentare. Klebsiella determină infecţii ale tractului respirator superior, pneumonii necrotice şi hemoragice, toxiinfecţii alimentare, infecţii urinare. Proteus determină toxiinfecţii alimentare de tip infecţios, infecţii aletarctului urinar, infecţii genitale, pleurezii. Yersinia determină pesta bubonică (Y. pestis). Genul Pseudomonas determină infecţii foarte variate, de la infecţii tegumentare superficiale până la septicemii. Genul Vibrio determină holera.

Bacilii gram pozitivi nesporulaţi

Cea mai importantă specie a genului Corrine-bacterium este C. Diphteriae, care se găseşte în tractul respirator superior uman la 3-5% dintre persoanele sănătoase, precum şi la nivel tegumentar. Patologia determinată de acest gen este difteria. Genul Baciilus cuprinde un număr mare de specii, dintre care în patologie sunt mai frecvent implicate B. anthracis, B. cereus, B. subtil is. B. anthracis se găseşte în ţesuturile şi umorile animalelor bolnave şi poate fi eliminat în mediu prin dejecţiile acestora, unde sporulează. în organismul gazdei umane determină antraxul cutanat (poarta de infecţie este cutanată), antraxul pulmonar (prin inhalare de praf conţinând spori) şi antraxul gastrointestinal (ingerarea cărnii insuficient preparate provenite de la animalul bolnav).

Genul Clostridium este reprezentat de specii cum sunt C. Tetani (determină tetanosul), C. Botulinum (determină botulismul), Clostridiile gangrenei gazoase etc. Botulismul apare prin ingestia de alimente care conţin toxina, fiind deci o toxiinfecţie alimentară de tip toxic. Botulismul infantil este urmarea formării toxinei botulinice la nivel intestinal prin germinarea sporilor, iar botulismul plăgilor poate să apară la persoanele cu leziuni traumatice contaminate cu pământ.

Genul Mycobacterium are drept reprezentant bine cunoscut specia M. Tuberculosis, care determină tuberculoza şi care poate avea localizări foarte variate, cel mai frecvent întâlnită fiind tuberculoza pulmonară.

Germeni spiralaţi

În cadrul genului Treponema, cea mai cunoscută specie este T. Pallidum, parazit exclusiv al omului. Infecţia cu acest microorganism determină sifilisul. Genul leptospira determină un ansamblu clinic renumit sub numele de leptospiroză. Genul Rickettsia determină vasculite, febră Q etc. Genul Mycoplasma cuprinde aproximativ 60 de specii recunoscute ca patogene pentru animale. La om, M. Pneumoniae determină pneumonie. Genul Chlamydia cuprinde bacterii gram negative strict parazite, imobile. Include mai multe specii care pot fi implicate în patogenia umană: C. Tachomatis (infecţii conjunctivale şi genitale la om), C. psittaci (provoacă infecţii la animale, dar poate fi transmisă şi omului) şi C. pneumoniae.

Tratamentul antimicrobian

În funcţie de efectul lor, medicamentele anti-microbiene se definesc astfel:

-antibiotice bacteriostatice, limitează multiplicarea bacteriană (tetraciclină, cloramfenicol, eritromicină, clindamicină, sulfamidele etc);

-antibiotice bactericide, care distrug bacteriile (peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, ri-fampicină, vancomicină etc).

Pentru ca un antibiotic să fie eficient, el trebuie:

-să penetreze într-o cantitate suficientă la nivelul „ţintei” sale de acţiune;

-să întâlnească „ţinte” moleculare capabile să interacţioneze cu antibioticul într-un mod care să declanşeze efectul antimicrobian dorit.

Terapia antibiotică ar trebuie instituită după ce se obţin rezultatele antibiogramei. Aceasta este o metodă prin care se poate evalua sensibilitatea bacteriană la un anumit antibiotic. Se folosesc plăci Petrie cu mediu de cultură specific pentru bacteria testată, pe care se aplică mostre de antibiotic sub forma unuor discuri. Se evaluează ulterior dezvoltarea bacteriilor pe plăcile respective. în jurul discului de antibiotic apar zone în care bacteriile nu s-au putut dezvolta. Acestea se măsoară, diametrul lor indicând sensibilitatea bacteriei la antibioticul respectiv. în absenţa antibiogramei, antibioticele se indică în funcţie de spectrul de acţiune al acestora.

Penicilinele sunt antibiotice bactericide, puţin toxice şi cu bună toleranţă. Spectrul de activitate al acestora cuprinde: coci gram-pozitivi (streptococ, pneumococ, stafiococ), coci gram-negativi (meningococ), baci li (tetanic, carbunos, perfningens). Sunt indicate pentru tratamentul anginelor, otitelor, sinuzitelor, pneumonii sau bronhopneumonii, erizipel, antrax, gangrenă gazoasă, lues, leptospiroze. Nu se recomandă a fi administrată în infecţiile cu germeni rezistenţi sau la cei alergici la antibiotic. Doza zilnică de penicilină variază de la 1,2 milioane pe zi la câteva zeci de milioane UI pe zi. Ampicilina (aminobenzilpenicilină) este o penicilină semisintetică rezistentă la acizi, dar inactivată de penicilinază (ca şi penicilina G şi V ). în spectrul său de acţiune sunt cuprinşi şi unii germeni gram-negativi, iar faţă de cocii gram-pozitivi are o acţiune mai slabă decât penicilina G. Carbenicilina (Pyopen) este inactivată de acizi, nu este rezistentă la penicilinază, dar are spectrul mai larg. Meticilina este penicilina semisintetică care rezistă la penicilinază, fiind indicată în trata-mentul infecţiilor cu stafilococi penicilinazopozi-tivi. Oxacilina este rezistentă la penicilinază stafilococi lor, ca şi meticilina.

Cefalosporinele sunt antibiotice semisintetice, bactericide şi cu mecanism de acţiune asemănător penicilinelor. Sunt rezistente la penicilinază stafilococi lor şi la unele enzime ale bacililor gram-negativi. Sunt inactive faţă de piocinic şi proteus, dar active pe cocii gram-pozitivi şi unele tulpini de germeni gram-negativi. Nu se vor admi-nistra bolnavilor sensibilizaţi la cefalosporine, cât şi la cei sensibilizaţi la penicilină.

Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide cu spectru larg, dar relativ toxice. Cuprind în spectrul lor germeni gram-pozitivi şi gram-negativi, cât şi bacilialcooloacidorezistenţi (de exemplu, bacilul Koch). Macrolidele au proprietăţi antibacteriene sau antifungice, cu spectru îngust, de tip penicilinic, cuprinzând mai ales bacterii gram pozitive anerobe, coci gram negativi aerobi, bacterii anaerobe. în plus, sunt active şi pe microbi rezistenţi la penicilină (Cham-zdia, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter py-lori). Sunt active şi pe stafilococi, nefiind distruse de penicilinază.

Tetraciclinele sunt antibiotice bacteriostatice cu spectru larg de acţiune. Se absorb bine pe cale digestivă şi difuzează în ţesuturi. Pătrund în pleură, peritoneu şi pericard. Se concentrează în ficat, rinichi, plămâni şi splină. Sunt active pe germeni gram-negativi, rickettsii, microplasme, însă determină frecvent reacţii adverse: greţuri, vărsături, anorexie. Nu vor fi administrate bolnavilor sensibilizaţi la tetracicline, bolnavilor ulceraşi, celor care au colită ulceroasă şi insuficienţă renală.

Rezistenţa bacteriană la antibiotice

O dată cu introducerea antibioticelor în practica medicală, a început o cursă contra cronometru între cercetătorii din industria farmaceutică, care încearcă să descopere molecule din ce în ce mai eficiente şi microorganisme care dobândesc o rezistenţă tot mai largă la acţiunea chimioterapicelor antibacteriene. Rezistenţa microbiană faţă de antibiotice defineşte capacitatea unor bacterii de a supravieţui şi de a se multiplica în prezenţa antibioticului, la concentraţiile la care acesta nu este toxic pentru organismul uman.

Ca urmare a rezistenţei bacteriene, poate fi împiedicată oricare din etapele acţiunii unui antibiotic. Multe antibiotice acţionează intracelular şi, prin urmare, orice barieră în calea penetrării antibioticului prin peretele celular îi poate reduce activitatea, ca de exemplu modificarea permeabilităţii membranei bacteriene pentru antibioticul respectiv. Există şi situaţii în care acumularea intracelulară a antibioticului este redusă printr-un mecanism activ de pompă de eflu-care scoate substanţa deja pătrunsă în celula bacteriană.

Sulfamidele sunt chimioterapice cu acţiune bacteriostatică şi cu spectru larg de acţiune. Absorbţia lor digestivă este bună, difuzează bine în lichidul cefalorahidian şi în ţesuturi, concentrându-se în ficat şi rinichi. Principala indicaţie a sulfamidelor o constituie infecţiile urinare acute. Nu sunt administrate bolnavilor sensibilizaţi la sulfamide, în infecţii cu germeni rezistenţi, în insuficienţă hepatică şi renală acută sau la gravide.

În funcţie de mecanismul de acţiune:

a)agenţi microbieni care acţionează prin inhibarea sintezei peretelui celular (peniciline, cefalosporine, bacitracină, vancomicină, cicloserină etc.);

b)agenţi antimicrobieni care acţionează prin inhibarea funcţiei membranei celulare (polimixine, colistină, imidazol, nistatină, amfotericină B);

c)agenţi antimicrobieni care acţionează prin inhibarea sintezei proteice la nivelul ribozomilor (aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol, macrolide, licomicină, clindamicină etc.);

d)agenţi antimicrobieni care acţionează prin inhibarea acizilor nucleici (rifampicină, chinolone, sulfamide, trimetoprim, pirimetamină etc.).

„Ţintele naturale” pot fi modificate într-o manieră care să reducă interacţiunea efectivă cu antibioticul şi să împiedice astfel interferenţa cu principalele activităţi fiziologice bacteriene. Uneori, bacteriile pot utiliza căi biochimice alternative, care nu sunt sensibile la acţiunea unui antibiotic şi care scurtcircuitează funcţiile „ţintelor primare”. De asemenea, bacteriile pot produce enzime care inactivează antibioticul. Frecvent sunt implicate două sau mai multe mecanisme, fapt care determină niveluri mai mari de rezistenţă bacteriană. Genele care codifică rezistenţa la antibiotice au fost prezente în mediul natural de existenţă al bacteriilor înainte de utilizarea antibioticelor în practica terapeutică. Presiunea de selecţie exercitată de antibiotice asupra unei populaţii bacteriene favorizează persistenţa tulpinilor care au capacitatea de a rezista la acţiunea antibioticelor. Aceste populaţii bacteriene proliferează şi răspândesc genele de rezistenţă la alte tulpini, iniţial sensibile. După ce antibioticul este ridicat din mediu, bacteriile rezistente nu mai au avantaj de supravieţuire comparativ cu microorganismele susceptibile. Astfel, genele de rezistenţă tind să fie pierdute în timp după ridicarea antibioticului respectiv din mediu.

Flora bacteriana rezidentă a organismului uman
Flora tegumentară stafilococul alb, bacili difteroizi aerobi şi anaerobi etc.
Mucoasa nazală stafilococi albi şi aurii, streptococi, corynebacterii, pneumococi etc.
Cavitatea bucală şi faringele Coci şi bacili gram pozitivi şi gram negativi aerobi şi anaerobi (Stafilococi, streptococi, Klebsiella, Haemophilus)
Tractul digestiv Bacili gram negativi (enterobacterii), germeni anaerobi (bacteroides, enterococi)
Tractul vaginal Lactobacili, coci, clostridii etc.

Ultimele două decenii se caracterizează prin apariţia exponenţială de rezistenţă la antibiotice în toată lumea. Este o preocupare a comunităţii mondiale, care durează de mai mult de 15 ani, de a realiza hărţi epidemiologice pentru o supraveghere sistematică a mulţi rezistenţei. Cu toate progresele realizate în cercetarea antimicrobiană, infecţiile bacteriene au rămas o ameninţare importantă pentru sănătatea şi chiar pentru viaţa omului modern. Principalele cauze care au condus la această situaţie sunt:

1.selecţia naturală de tulpini rezistente;

2.creşterea numărului de pacienţi imunode-primaţi: bolnavi trataţi cu citostatice, imunosupre-soare şi bolnavi de SIDA, care urmează profilaxie cu antibiotice pe perioade lungi de timp, bolnavi din secţiile de terapie intensivă cărora li se menţin pe cale artificială funcţiile vitale;

3.stagnarea cercetărilor în domeniul descoperirii de noi clase de antibiotice antibacteriene, în ultimii 15 ani, ca urmare în primul rând a costurilor extrem de ridicate pe care le ridică o astfel de cercetare;

4.Prescrierea nejustificată sau greşită a antibioticelor, ceea ce a condus la selecţia indusă  de tulpini bacteriene rezistente. Folosirea exagerată a antibioticelor reprezintă principalul mecanism care promovează selecţia, persistenţa şi răspândirea organismelor rezistente, fenomene de o amploare mai mare în spitale, unde s-a observat apariţia unui nivel ridicat de bacterii patogene multi-drug rezistente.

În ultimi ani, monitorizarea şi combaterea rezistenţei bacteriene la antibiotice au fost considerate priorităţi ale politicii mondiale de sănătate, fiind elaborate planuri de acţiune pentru combaterea rezistenţei atât la nivel naţional, cât şi internaţional. Acestea cuprind, în principal, educaţia publică şi profesională în sensul folosirii raţionale a antibioticelor, coordonarea supra-vegherii rezistenţei la antibiotice şi a utilizării acestora în sectoarele de sănătate uman şi veterinar, descoperirea unor metode îmbunătăţite de diagnostic asupra etiologiei infecţiilor, conceperea de noi antibiotice şi vaccinuri antibacteriene.

Totuşi, se conturează din ce în ce mai ferm îngrijorarea cu privire la faptul că pe liniile de cercetare, în studiile clinice de faza 1 şi de faza 2, sunt foarte puţine molecule de antibiotic şi s-ar putea ca la un moment dat creşterea rezistenţei microbiene să reprezinte o problemă de sănătate publică. Pe de altă parte, antibioterapia cu spectru ultralarg, prin creşterea supravieţuirii pacientului critic, a făcut posibilă identificarea unor infecţii virale nosocomiale. Au fost descrise de cercetătorii francezi pneumonii nosocomiale cu virus herpes simplex, cu citomegalovirus la pacienţii imunodeprimaţi. De asemenea, a crescut incidenţa infecţiilor fungice şi în momentul de faţă există un consiliu ştiinţific la nivelul Societăţii Române de Terapie Intensivă şi de Boli Infecţioase care se ocupă de supravegherea rezistenţei la antifungice.

 Rezistenţa bacteriană poate fi naturală sau dobândită, ca urmare a unor mecanisme genetice:

-mutaţii punctiforme la nivelul unei perechi de baze nucleotidice; -rearanjarea unor segmente de ADN bacterian prin inversiunea, du-plicarea, inserţia, deleţia sau transpoziţia unor secvenţe mai mari ale genomului bacterian; -câştigarea de ADN bacterian străin, care este purtat de plasmide, bacteriofagi sau de elementele genetice transpozabile ori câştigarea unor secvenţe libere de ADN.

 Din cauza patologiei grave cu care se confruntă, secţiile de terapie intensivă pot fi considerate epicentrul rezistenţei bacteriene într-un spital. Un pacient care staţionează mai mult de 72 de ore într-o secţie de terapie intensivă este colonizat la porţile de intrare cu această floră multirezistentă. Chiar dacă statisticile nu sunt exacte, se pare că 1 din 20.000 de pacienţi internaţi decedează în urma unei infecţii nosocomiale, procentul de letalitate al infecţiilor intraspitaliceşti fiind de 2%.

Revista ”Farmacist.ro”

Jurnal Spiritual

LĂSAȚI UN MESAJ

Please enter your comment!
Please enter your name here