Mecanisme biochimice implicate în regenerarea şi degenerarea cerebrală

0
1556
creierulCe face creierul nostru?

Evoluţia gândirii, dorinţa de comunicare şi nevoia de cunoaştere au condus creierul uman pe drumul unor explorări spaţiale şi temporale, de o mare complexitate. Şi, lotuşi, creierul uman, creator de artă, inventator al psihanalizei şi cercetător al ADN-ului, rămâne terra incognita.

Arhitectura cerebrală poate fi comparată cu o hartă rutieră complexă, în care fiecare intersecţie reprezintă un neuron. Complexitatea acestei reţele reiese din prezenţa miliardelor de neuroni care oferă posibilitatea unui milion de miliarde de bifurcaţii posibile. Multitudinea conexiunilor din creierul unui singur om poate li comparată cu un sistem de comunicare al întregii populaţii de pe Glob, dacă fiecare dintre noi ar avea 100.000 de telefoane portabile.

Neuronul este o celulă specializată formată din corp celular, axon şi dendrite.

Acestea prezintă numeroase ramificaţii spre neuronii învecinaţi, precum şi căi de acces pentru dendritele acestora. In cadrul acestei reţele complexe, neuronul primeşte, depozitează, transportă şi comunică informaţii sub formă de impulsuri electrice. Influxul nervos (impulsul electric) transportat ajunge la terminaţia axonului, iar aceasta eliberează o substanţă chimică specifică (neuromediator).

Acest semnal chimic este identificat de neuronul învecinat prin receptori specifici şi transformat în semnal electric (impuls electric) pe care îl transportă, la rândul său, mai departe. Buna funcţionalitate a acestui circuit informaţional extrem de complex, permite sistemului nervos să-şi organizeze toate funcţiile, atât cele vitale, cât şi cele psihice.

Interesant este, însă, faptul că acest sistem nu este static din punct de vedere structural, ci este permanent remodelat, circuitele neuronale fiind supuse unor modificări adaptative. Astfel, indiferent de vârstă, celulele neuronale se pot dezvolta, se pot reorganiza sau pot degenera.

Vechile sinapse se pot rupe şi pot să dispară la un moment dat, pe celule formându-se noi ramificaţii (noi neurite) care vor stabili noi sinapse.

Aceste modificări ale arhitecturii neuritice şi sinaptice dovedesc marea plasticitate (capacitate) de adaptare a sistemului nervos la condiţiile de mediu.

Astăzi, se consideră că există două clase majore de factori (semnale) intrace-lulari care reglează dezvoltarea neuronală şi care reprezintă, în acelaşi timp, elementele-cheie pentru declanşarea fenomenelor de neurodegenerare: factorii de creştere (factorul de creştere fi-broblastic, factorul neutrofic ciliar etc.) şi factorii neurotransmiţători (dopamină, serotonină, acetilcolină, glutamat etc). Aceşti factori realizează o interacţiune permanentă între evenimentele de expansiune şi regresie ale căilor neurale, în funcţie de semnalele intracelulare primite.

Suntem suficient de inteligenţi să înţelegem creierul nostru?

Pierderea echilibrului între cele două sisteme de factori conduce la fenomene de neurodegenerare:
-neurodegenerarea fiziologică, din cursul procesului de îmbătrânire;
-neurodegenerarea patologică, de tip Alzheimer, Parkinson, Huntington etc.
Procesele de neurodegenerare sunt foarte strâns legate de diferite tipuri de demenţă, sindrom al unui declin cognitiv progresiv care este destul de sever pentru a determina o scădere semnificativă în performanţa socială şi ocupaţională, sindrom însoţit de schimbări comportamentale şi de personalitate.

Neurodegenerarea de tip Alzheimer

Boala Alzheimer (Morbus Alzheimer) este o afecţiune degenerativă progresivă a sistemului nervos, care apare mai ales la persoane de vârstă înaintată, producând o deteriorare din ce în ce mai accentuată a funcţiilor de cunoaştere ale creierului, cu pierderea capacităţilor intelectuale ale individului şi a valorii sociale a personalităţii sale. Este asociată cu tulburări de comportament, ceea ce realizează starea cunoscută sub numele de demenţă.

Această afecţiune a fost descrisă pentru prima dată de psihiatrul şi neuropato-logul german, Alois Alzheimer .

În anul 1901, în cazul unei paciente, Auguste D. , în vârstă de 51 de ani, internată în “Spitalul pentru Bolnavi Psihici şi Epileptici” din Frankfurt (figura 3). Pacienta manifesta tulburări cognitive progresive, halucinaţii, idei delirante şi degradarea personalităţii sociale. Alzheimer a notat la început un diagnostic vag: “boală a uitării”, iar după decesul pacientei, în urma autopsiei creierului, au fost descoperite modificări caracteristice necunoscute până atunci.

Boala Alzheimer este, astăzi, cea mai frecventă formă de demenţă la persoanele în vârstă şi reprezintă jumătate din totalitatea cazurilor de demenţă.

Pentru ţările europene se estimează eă la persoanele în vârstă de 65 de ani frecvenţa bolii Alzheimer este de aproximativ 2-3%, la vârsta de 70 de ani – 3%, la 75 de ani – 6%, iar la peste 85 de ani – 2540%. într-un studiu recent denumit “PA-QUID”, efectuat în Franţa, s-a constatat că 17,8% din persoanele trecute de 75 de ani sunt atinse de boala Alzheimer sau de o formă înrudită de demenţă. în cazul unui debut precoce, înainte de vârsta de 65 de ani – ca în cazul princeps al lui Alzheimer – se foloseşte termenul de “demenţă presenilă”, iar cazurile apărute tardiv, la persoane în vârstă de peste 70 de ani, corespund noţiunii mai vechi de “demenţă senilă”.

Amprente neuropatologice în boala Alzheimer

În urma examenului anatomo-patologic, creierul afectat de Alzheimer prezintă o reducere marcată a volumului, în urma atrofiei scoarţei cerebrale .

Caracterizarea histopatologică, în diferitele stadii ale evoluţiei bolii Alzheimer

Cercetările experimentale efectuate au evidenţiat existenţa unor particularităţi histopatologice, specifice maladiei Alzheimer:
-Plăci senile (formaţiuni extracelu-lare);
-Degenerescenţe neurofibrilare (acumulări intraneuronale de filamente compuse din proteine anormale);

Pierdere sinaptică şi neuronală.

Plăcile senile sunt formaţiuni sferice, cu diametrul de 15-20 um. Ele conţin un miez de amiloid înconjurat de un proces degenerativ în care au fost identificate câteva tipuri proteine: proteoglicani, heparin sulfaţi, apolipoproteina E, a-anti-chimotripsină, precum şi ioni metalici. Principala componentă a plăcilor senile este β-amiloidul, un produs de scindare a proteinei precursoare a amiloidului (APP). De asemenea, în structura plăcilor senile au mai fost identificate celule gliale şi neuroni degeneraţi (figura 5).

Deşi există mari variaţii interindivid-uale în structura depozitelor amiloidice, au fost stabilite, până în prezent, patru stadii ale evoluţiei bolii Alzheimer:

-Stadiul zero – caracterizat prin absenţa totală a depozitelor de β-amiloidul;
-Stadiul A – caracterizat prin faptul că zonele izocortexului, subicumului şi cortexul entorhinal sunt afectate de apariţia de plăci senile cu densitate redusă;
In Stadiul B – caracterizat printr-o implicare uşoară a hipocampului, subicu-lum şi presubiculum şi prin depozite de β-amiloidul cu densitate mare în ariile izocorticale;
Simptome cognitive
Tulburări de memorie
Tulburări de atenţie
Dezorientare temporală şi spaţială
Tulburări de vorbire
Decizii eronate
Dificultate în identificarea obiectelor uzuale şi a fizionomiilor familiar
Simptome non-cognitive
Agitaţie Agresivitate Halucinaţii
Depresie
Anxietate
Modificarea comportamentului alimentar (creşterea sau diminuarea exagerată a apetitului)

Stadiul C – caracterizat prin depozite mari de β-amiloid în toate ariile izocorticale.

Degenerescenţele neurofibrilare sunt formate din filamente helicoidale dispuse în perechi în citoplasmă neuronilor, în special a celor din cortexul cerebral şi hipocamp. Componentele principale ale acestor structuri sunt proteinele tau asociate microtubulilor. Proteinele tau, hiperfosforilate şi glicozilate anormal în boala Alzheimer, contribuie, probabil, la compromiterea transportului axonal şi iniţierea retrogradă a degenerării neuronale.

Markeri neuropatologici şi biochimici în boala Alzheimer

Proteina precursoare a amiloidului din plăcile senile
Proteina precursoare a amiloidului (APP) este o proteină membranară codificată de o genă localizată pe cromozomul 21. în structura sa a fost identificat un grup de polipeptide exprimate ubicuitar, a cărui eterogenitate derivă din două alternative de configuraţie spaţială şi din procesele post-translaţionale. Neuronii conţin o izoformă cu 695 de resturi de aminoacizi.

Aceasta implică intervenţia. Sub acţiunea catalitică a (3-secretazei şi y-secretazei se formează două peptide, Apj 40, ApM2. Acestea din urmă reprezintă,
de fapt, principalele depozite amiloidice caracteristice în boala Alzheimer şi sunt cunoscute sub denumirea de p-amiloid (figura 6).

Un aspect important este legat de faptul că producţia şi eliberarea P-amiloidu-lui sunt procese fiziologice, fβ-amiloidul fiind o componentă normală a plasmei şi a lichidului cerebrospinal. Evenimentul patologic central în demenţa Alzheimer este depunerea de fi-amiloid j sub formă de fibre amiloidice în interiorul plăcilor senile şi pe vasele de sânge cerebrale.

Concentraţia P-amiloidului din lichidul cerebrospinal poate fi utilizat în monitorizarea evoluţiei bolii Alzheimer. Astfel, s-a constatat faptul că există o corelaţie invers proporţională între concentraţia P-amiloidului şi gradul de severitate a bolii.

Proteina tau (x) din reţeaua de neurofibrile

În creierul afectat de Alzheimer au fost identificate formaţiuni filamentoase dezordonate, localizate, în principal, în corpul celular (figura 7). Celulele neuronale care conţin astfel de formaţiuni îşi pierd, progresiv, funcţionalitatea şi sunt înlocuite mase de “fibre-fantomă”. Acestea au fost denumite reţele de neurofibrile. Ele sunt formate din filamente elicoidale în pereche ale căror componente proteice majore sunt cele şase proteine tau hiper-fosforilate (anormal fosforilate).

Proteina tau este o fosfoproteină care se găseşte în mod normal în creierul uman. Este o proteină asociată microtubulilor, având un rol important în stimularea agregării microtubulare şi în menţinerea stabilităţii celulei. Este distribuită, în cea mai mare parte, în compartimentul axonal. Numeroase studii au demonstrat că fosforilarea proteinei tau este corelată cu procesul de învăţare şi cu procesele de memorare. Corelaţia directă dintre fosforilarea proteinei tau şi procesul de învăţare ar putea explica faptul că hiperfosforilarea proteinei tau din creierul pacienţilor cu demenţă Alzheimer determină, parţial, deteriorarea memoriei.

Apolipoproteinele E şi Apolipoproteina E (ApoE) are un rol important în procesele de remodelare cerebrală.

Astfel, după lezarea creierului, apolipoproteina E este secretată de astrocite pentru a “curăţa” neuronii de colesterolul sau de alte lipide membranare care ar putea produce degenerarea axonilor şi a tecilor de mielină. In momentul “germinării” şi mielinizării, conurile neuronale de creştere se adună şi reutilizează lipidele membranare (fosfolipidele) în sinteza mielinei. Acest procedeu de reutilizare a lipidelor membranare reprezintă, de fapt, un proces de remodelare important în diferite tulburări neurodegenerative. Disfuncţiile la nivelul acestui mecanism duc la o neurodegenerare precoce.

Reutilizarea crescută a complecşilor lipidici cu apolipoproteina E în creier poate explica nivelul scăzut al ApoE din lichidul cerebrospinal, în demenţa Alzheimer. De asemenea, cercetările in vitro au evidenţiat faptul că ApoE se leagă de P-amiloid. Aceasta este absorbită pe depozitele P-amiloidice din plăcile senile. În plus, s-a demonstrat că ApoE se leagă de proteina tau, principalul component al reţelei de neurofibrile.

Apolipoproteina J (clusterina) este prezentă în toate fluidele fiziologice, în special în plasmă şi în lichidul cerebrospinal. La acest nivel, ApoJ există sub formă de complex cu P-amiloidul. S-a demonstrat că ApoJ poate facilita transportul acestui polipeptid de-a lungul barierei hemato-encefalice. In procesele neurodegenerative s-a identificat o supraexpresie a apolipoproteinei J.

Melanotransferina

Cercetările experimentale au evidenţiat faptul că în bolile neurodegenerative, inclusiv demenţa Alzheimer şi Parkinson, există depozite mari de fier la nivelul sistemului nervos central. Acestea pot dăuna direct ţesutului nervos prin capacitatea oxidantă a ionilor de fier, şi deci, prin formarea radicalilor liberi ai oxigenului.
Molecula melanotransferinei, cunoscută şi sub denumirea de proteina P-97, este esenţială în procesele de absorbţie a flerului în celulele mamiferelor, printr-o cale independentă de receptorii pentru transferină.

In ţesutul cerebral al pacienţilor cu dementă Alzheimer, melanotransferina a fost identificată într-un substrat al ţesutului microglial asociat cu plăcile senile. Aceasta demonstrează că în demenţa Alzheimer are loc o absorbţie a fierului în ţesutul cerebral pe calea melanotransferinei.

Proteine neuronale aberante

a. Proteinele neuronale filiforme (NTPs)

Proteinele neuronale filiforme reprezintă o familie de molecule care sunt exprimate în creier. In mod normal ele sunt prezente în neuroni şi sunt asociate cu reţeaua de neurofibrile formată din proteine tau. Cercetările experimentale au evidenţiat faptul că, în boala Alzheimer, proteinele neuronale filiforme sunt su-praexprimate la nivelul sistemului nervos central.

b. Proteina S-100

Proteina S-100 este localizată în citoplasmă şi nucleul celulelor nervoase, precum şi membrane şi soma sinaptică. Această proteină este implicată în dezvoltarea şi întreţinerea sistemului nervos. Rezultatele experimentale au evidenţiat faptul că, în boala Alzheimer, nivelul proteinei S-100 este crescută semnificativ în lichidul cerebrospinal.

Acetilcolinesteraza glicozilată

Unele studii au demonstrat că în ţesutul nervos afectat de Alzheimer, acetilcolinesteraza este glicozilată în proporţie mare. Acetilcolinesteraza glicozilată este considerată anormală, proprietatea hidrofobă a acesteia putând determina iniţierea agregării fibrelor de amiloid în plăcile senile.

Activitatea nitric oxid sintetazei (NOS) în prezent, apar din ce în ce mai multe dovezi care susţin existenţa unor corelaţii între neurotoxicitatea depunerilor extraneuronale de B-amiloid, formarea intraneuronală de filamente şi monoxidul de azot. In plus, NO pare să fie asociat şi cu alte mecanisme ce sunt implicate în patogenia bolii Alzheimer. Dezechilibrul în homeostazia calciului, dezechilibrul oxidative, neuroinflamaţia, deficienţe mitocondriale, procese de apoptoză.

Prof. dr. farm. Mculina Mitrea, lector univ. dr. Daniela Grădinaru, şef lucr. Denisa Margină, şef lucr. Andreea Arsene, Catedra de Biochimie, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Caro! Davila”, Bucureşti,

Farmacist.ro, nr. 106, martie 2007

Jurnal Spiritual

LĂSAȚI UN MESAJ

Please enter your comment!
Please enter your name here