Terapia cu celule stem în bolile cardiovasculare

0
162

stemTerapia cu celule stem în cardiologie este o temă de mare actualitate. Ea acoperă un spectru larg de concepte, de la fracţia de ejecţie a ventriculului stâng, a cărei valoare creşte după terapia celulară, şi până la o formă dramatică de ateroscleroză, cu evoluţie rapidă.

Tocmai de aceea, Valentin Fuster, preşedintele World Heart Federation, dedică spaţii generoase acestui subiect în ultimul număr Nature Clinical Practice.
De asemenea, Roberto Ferrarri, preşedintele European Society of Cardiology, a prezentat magistral această temă într-o recentă conferinţă susţinută la Braşov cu ocazia ultimului Congres Naţional de Cardiologie.

Istoria medicinei contemporane a arătat că orice formă nouă de tratament, pe o curbă temporală şi pe măsura acumulării evidenţelor ştiinţifice medicale, generează mai întâi entuziasm, apoi scepticism, urmând ca în continuare să îşi ocupe poziţia pe care o merită.
De câteva decenii comunitatea ştiinţifică a acceptat faptul că inima este un organ diferenţiat terminal, incapabil de regenerare. Studiile efectuate pe recipienţi au evidenţiat potenţialul regenerativ al cordului uman. Astfel, au fost raportate chi-merismul şi microchimerismul cardiac după transplantul celular de măduvă osoasă sau progenitor.
Primul studiu de succes a fost realizat în secolul XXI şi a dovedit că inima umană nu este un viscer post-mitotic. Alte studii pe modele experimentale au confirmat faptul că, celulele măduvei osoase injectate local la nivelul miocardului sau mobilizate din măduva osoasă prin intermediul citokinelor pot regenera miocardul infarctizat şi ameliora funcţia cardiacă.
Deşi transplantul celulelor cardiace şi mobilizarea citokinelor au avut iniţial scopul explicit al regenerării miocardice, actualmente accentul se pune pe capacitatea de atenuare a remodelării miocardice.
Totuşi, tratamentul celular al infarctului miocardic acut se află deocamdată în zona gri. Parafrazând un celebru titlu de film, “The good, the bad and the ugly”, distingem:
-partea bună se conturează ca ameliorare a funcţiei ventriculului stâng, asociată cu terapia celulară a infarctului miocardic acut;
-partea rea este riscul aterosclerozei accelerate, potenţial – dar acesta este evitabil;
-partea dramatică poate îmbrăca forma unei proliferări necontrolate a studiilor mici referitoare la tratamentul celular (în locul marilor trialuri randomizate), scăzând interesul pentru această nouă formă de tratament, prin prezentarea unor rezultate inconsistente.
Primele trialuri clinice pilot au utilizat de rutină metodologie bazată pe aspiraţia de sânge osos autolog, separaţia fracţiei celulare bogate în celule stem multi-potente şi reinjecţia materialului sanguin cu celule autologe în arterele coronare în timpul ocluziei cu balonaş.
Din perspectiva hematologului, măduva osoasă autologă este sursa raţională, dar nu şi unică de celule stem pentru regenerarea miocardică.
Din perspectiva cardiologului interven-ţional există trei tehnici percutanate diferite:
-injecţii transventriculare intermiocardice ghidate de mapping electromecanic de ventricul stâng;
-injecţii intracoronare peste cateterul cu balonaş – cel mai sigur mod de livrare a celulelor stem;
-injecţii intramiocardice transvenă coronară.
Potrivit unui studiu recent, perfuzia intracoronariană cu celule progenitoare nu este asociată cu dezvoltarea restenozei agravate sau progresia bolii aterosclerotice la pacienţii cu infarct miocardic acut trataţi cu succes prin intervenţie coronariană percutană (PCI) cu stent. Metoda utilizată a fost angiografia cantitativă a vasului ţintă din teritoriul infarctizat.
Enumerăm în continuare cinci mari studii cu terapie celulară în infarct miocardic acut şi insuficienţă cardiacă: ASTAMI, BOOST, FIRSTLINE-AMI, REPAIR-AMI, RE VI VAL-2.
Trialurile clinice în terapia cu celule stem oferă atât capcane, cât şi lecţii pentru viitor.
Primul trial uman în terapia cu celule stem din boli cardiovasculare a fost realizat cu patru ani în urmă. De atunci şi până în prezent, au fost raportate peste zece studii despre efectele clinice precoce şi tardive ale terapei celulare în infarct miocardic acut şi cardiomiopatia ischemică cronică.
Studiile iniţiale nerandomizate au arătat o uşoară ameliorare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Totuşi, studiile randomizate, controlate, care s-au derulat ulterior, au sugerat un efect mai puţin semnificativ. Aceste rezultate au redus din entuziasmul unor membri ai comunităţii ştiinţifice pentru continuarea trialurilor clinice.
Studiile clinice desfăşurate până acum ne-au învăţat multe despre biologia reparării miocardice. Pentru a atinge succesul clinic va fi necesară, probabil, o mult mai mare investiţie în cercetarea fundamentală şi experimentală.
în ceea ce priveşte terapia cu celule stem în insuficienţa cardiacă ischemică în ultimul stadiu, aceasta este o strategie terapeutică cu cateter, care are ca ţintă viabilitatea miocardului.
Celulele mononucleare derivate din măduva osoasă autologă au un potenţial enorm de a ajuta milioane de pacienţi cu insuficienţă cardiacă ischemică în stadiul final, care nu au alte opţiuni terapeutice.
Terapia cu celule stem, ca dealtfel şi terapia genică, constituie model pentru cercetarea translaţională, cu feedback bidirecţional între cercetarea de laborator şi arena clinică.
La pacienţii post-infarct, au fost evidenţiate atât proprietăţi angiogenice, cât şi miogenice ale celulelor stem derivate din măduva osoasă.
Mecanismele de acţiune ale celulelor stem mezenchimale prin care se realizează succesul terapiei celulare în sensul regenerării şi reparării miocardice sunt:
-diferenţierea celulelor administrate în toţi constituenţii celulari cardiaci;
-eliberarea din celulele administrate a factorilor capabili de semnalizare paracrină;
-fuziunea celulelor administrate cu constituenţii existenţi ai cordului.
Conceptul de capacitate regenerativă intrinsecă a miocardului mamifer adult datorită prezenţei celulelor stem cardiace în atrii şi ventriculi începe să fie acceptată de comunitatea cercetătorilor cardiovasculari.
Metabolismul oxidativ mitocondrial este necesar pentru diferenţierea cardiacă a celulelor stem. Reţeaua mitocondrială se dezvoltă şi se maturează permiţând diferenţierea cardiacă a celulelor stem care devin competente energetic şi generează contractilitate.
Celulele stem se transformă în fenotip cardiac prin remodelarea maşinăriei de transport nuclear.
în praxisul clinic au fost utilizate diverse tipuri şi căi de livrare a celulelor stem pentru a repara miocardul infarctizat sau ischemic. Dintre acestea, administrarea percutană a progenitorilor derivaţi din măduva osoasă este considerată în prezent metoda cea mai bună.
O altă întrebare pe care ne-o punem este dacă terapia celulară în bolile cardiovasculare este sigură.
Datele clinice disponibile par să indice faptul că această abordare este sigură, nefiind asociată cu o creştere a numărului de evenimente clinice adverse.
Totuşi, nivelul de încredere în ceea ce priveşte siguranţa este limitat datorită numărului mic de pacienţi trataţi şi absenţei datelor de urmărire clinică pe termen lung.
în scopul de a stabili siguranţa clinică a terapiei celulare, va fi necesară colectarea datelor adiţionale atât din trialurile anterioare, cât şi din cele în curs.
în scurt timp vom asista la lansarea unui program clinic de terapie cu celule stem pentru reparare cardiovasculară, întrucât fezabilitatea terapiei cu celule stem a fost recunoscută, entuziasmul pentru această terapie a crescut exponenţial.
Totuşi, dintr-o perspectivă profesională şi responsabilă, trebuie să înţelegem faptul că acest entuziasm nu trebuie corelat numai cu interesul nostru ştiinţific, ci şi cu grija pentru pacienţii noştri.
în următorul deceniu, solicitările pacienţilor pentru astfel de terapii este posibil să crească datorită schimbărilor din cadrul sistemelor de sănătate, care îşi vor creşte disponibilitatea. Terapia cu celule stem se va număra probabil printre tratamentele foarte solicitate, iar noi trebuie să fim pregătiţi pentru această schimbare.
Ca abordare viitoare menţionăm activarea celulelor stem cu factorul de stimulare a coloniilor granulocitare după IMA. Această metodă experimentală are potenţialul unei strategii terapeutice inovative.
Efectele benefice ale acestui factor vor putea fi atribuite mai degrabă unei acţiuni directe asupra miocardului lezat decât unei diferenţieri a celulelor stem mobilizate din măduva osoasă în miocite cardiace.

Pharmakon, februarie 2007

[twitter style=”horizontal” float=”left”] [fbshare type=”button”] [google_plusone size=”standard” annotation=”none” language=”English (UK)”] [fblike style=”standard” showfaces=”false” width=”450″ verb=”like” font=”arial”]

LĂSAȚI UN MESAJ