Obezitatea, o provocare din punct de vedere terapeutic

0
170

marProbabil că, într-o oarecare măsură, aparenta ineficienţă a terapiilor actuale de tratare a pacienţilor obezi este determinată de faptul că obezitatea are multiple cauze: urbanizarea, modernizarea; creşterea gradului de stres social;  accentuarea sedentarismului; aportul energetic mare; compoziţia în macronutriente a alimentelor semipreparate preferate din ce în ce mai mult de populaţie; comportamentul alimentar modificat; terenul genetic nepregătit pentru stres şi sedentarism; perturbarea neuromediatorilor ce reglează comportamentul alimentar etc.

Obezitatea – afecţiune cu răspândire extrem de largă în populaţia ţărilor industrializate în secolul XXI -rămâne în continuare o provocare din punct de vedere terapeutic şi farmacologic. Din păcate, în marea majoritate a cazurilor, obezitatea pare a fi o maladie rezistentă la intervenţiile terapeutice, indiferent că este vorba de metode farmacologice sau igieno-dietetice.

În aceste condiţii, obezitatea, fiind o maladie cu etiologie extrem de complexă, se dovedeşte dificil de tratat. Este greu de formulat o metodă (farmacologică) care să trateze „leziunea biochimică primară” – aceasta fiind practic imposibil de identificat cu precizie la pacientul obez.

Intervenţia igienodietetică la pacientul supraponderal şi obez

Evoluţia naturală a obezităţii se face întotdeauna în platouri ascendente, care corespund fenomenelor de adaptare a metabolismului energetic la dezechilibrul tot mai accentuat între aportul alimentar şi necesarul energetic. în lipsa unor intervenţii terapeutice, evoluţia este spre agravare fără limită superioară.

Obezitatea, ca orice boală cronică, se tratează pe termen lung, eventual toată viaţa; dacă nu s-au înlăturat cauzele, la întreruperea tratamentului, maladia se reinstalează, uneori chiar în forme mai grave. Ca urmare, prin mijloacele terapeutice, se urmăreşte nu numai reducerea greutăţii corporale, dar şi menţinerea pe termen lung a acestei reduceri.

O primă intervenţie necesară în prezent pentru prevenirea creşterii ponderale ar fi aceea la nivel educaţional, începând de la cele mai fragede vârste, mai ales ţinând cont de faptul că de multe ori obezitatea îşi are originea în copilărie. în acest sens, trebuie realizată o responsabilizare a populaţiei, prin intervenţia specialiştilor din domeniul sanitar, cu privire la tipul de alimente consumate de copii, dar şi de adulţi, precum şi referitor la încurajarea efectuării de exerciţii fizice în mod constant, ca metodă de prevenire a creşterii ponderale.

Din punct de vedere curativ, prima metodă care este adoptată la pacienţii supraponderali şi obezi rămâne în continuare regimul igieno-dietetic, controlat de specialistul nutriţionist.

Ca şi alte maladii cronice, obezitatea se tratează cu diete echilibrate din punct de vedere caloric şi nutriţional, nu cu diete-„minune” care să determine o reducere bruscă, drastică a greutăţii corporale. Regimul igieno-dietetic nu urmăreşte atingerea imediată a greutăţii ideale, ci o scădere moderată, treptată, în greutate. Combinarea dietelor cu exerciţiul fizic şi eventual cu terapia comportamentală creşte semnificativ şansele de succes în tratarea pacientului obez. O astfel de reducere a greutăţii corporale, în platouri descendente, până la atingerea unei greutăţii dorite (nu ideale), are efecte benefice globale pentru sănătate: reduce semnificativ mortalitatea; reduce tensiunea arterială; reduce simptomele cardio-vasculare; reduce dezechilibrele lipidelor circulante (reduce colesterolul, trigliceridele); îmbunătăţeşte tulburările respiratorii; scade riscul de apariţie a diabetului zaharat şi îmbunătăţeşte sensibilitatea tisulară la acţiunea insulinei; creşte toleranţa la efort fizic; îmbunătăţeşte calitatea vieţii pacientului şi starea sa psihologică.

Metode farmacologice actuale în terapia obezităţii

În cazul în care regimul igieno-dietetic este insuficient sau ineficient, se recurge la terapia farmacologică. Din punct de vedere istoric, primul produs introdus pe piaţă pentru terapia obezităţii a fost fenfluraminul (introdus în 1973); fenfluraminul modifică eliberarea de serotonină la nivelul sistemului nervos central, îmbunătăţeşte starea psihică şi reduce apetitul. Ulterior, acest produs a fost retras de pe piaţă din cauza efectelor adverse cardiace.

În prezent, există, la nivel mondial, un număr relativ mare de molecule acceptate în terapia obezităţii, acestea putând fi clasificate în două categorii:

I) Molecule care reduc apetitul sau creează o stare de saţietate – majoritatea produselor ce reduc apetitul (appetite supressants) acţionează prin modificarea echilibrului neurotransmiţătorilor anorexigeni (noradrenalină, serotonină, dopamină) la nivelul sistemului nervos central. în această categorie intră: X agenţii noradrenergici – fentermina, dietil-propiona, fendimetrazina, benzfetamina; nu se recomandă utilizarea acestora pe o perioadă mai mare de 6 săptămâni din cauza efectelor adverse (insomnie, uscăciunea gurii, palpitaţii, hipertensiune arterială etc); X agenţi serotoninergici (care stimulează eliberarea sau inhibă recaptarea serotoninei); studii de scurtă durată arată că unii inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (fluo-xetina, sertralinul) au indus reducerea greutăţii corporale, dar nu se cunosc îhcă efectele de lungă durată ale acestora asupra greutăţii corporale; X agenţi complecşi serotoninergici-adrener-gici (inhibă în egală măsură recaptarea serotoninei şi noradrenalinei) cum este sibutra-mina – utilizată în terapia de lungă durată a obezităţii (1 an). Efectele adverse de tip cardiovascular    (hipertensiunea arterială, tahicardia) limitează utilizarea produsului la anumite grupuri de pacienţi.

II) Molecule care diminuează absorbţia nutrienţilor la nivelul tubului digestiv – în categoria produselor care inhibă absorbţia nutrienţi-lor la nivel intestinal intră orlistatul, care blochează lipaza intestinală, împiedicând astfel hidroliza trigliceridelor din alimente şi deci absorbţia lipidelor. Se reduce concomitent absorbţia vitaminelor liposolubile din alimente, ceea ce impune administrarea de suplimente nutritive (în special cu vitamina D) cu cel puţin două ore înaintea administrării orlistatului.

Există studii în derulare cu privire la eficacitatea administrării altor tipuri de medicamente în anumite cazuri particulare de obezitate. Astfel, la pacienţii la care obezitatea este asociată deja cu diabetul zaharat, se pare că administrarea de metformin poate determina o uşoară reducere a greutăţii corporale. De asemenea, tiazolodindionele (rosiglitazona, pioglitazona) modifică la diabeticii obezi distribuţia patologică abdominală a ţesutului adipos, îmbunătăţesc echilibrul metabolic global la aceşti pacienţi, fără a determina o reducere propriu-zisă a greutăţii corporale.

La toate acestea se adaugă adjuvanţii utilizaţi în terapia obezităţii (chitosan – remediu specific medicinei chineze, extras din carapacea de crab, picolinat de crom, acid linoleic conjugat etc.) şi unele produse vegetale (Garcinia Cambogia). Studiile clinice extinse, cu un număr mare de pacienţi, nu au confirmat însă eficacitatea acestor produse.

Ca urmare, deşi există un număr semnificativ de molecule farmacologic active utilizabile în terapia obezităţii, administrarea acestora este fundamental limitată de efectele lor adverse grave sau din cauza eficienţei de scurtă durată.

Perspective în tratarea obezităţii

Cercetările actuale sunt îndreptate către studiul posibilei utilizări a hormonilor ţesutului adipos,(leptina, adiponectina) ca terapie de substituţie în obezitate.

Leptina (leptos – slab în limba greacă) este un hormon polipeptidic monocatenar, cu 167 de aminoacizi (16kDa), care prezintă analogie structurală cu membri ai familiei citokinelor. Fragmentul constituit din primii 21 de aminoacizi reprezintă un polipeptid semnal, iar la capătul său carboxiterminal există două resturi de cisteină care participă la stabilirea unei punţi disulfurice intracatenare.

Animalele de laborator mutante  care nu au capacitatea de sinteză intrinsecă a leptinei dezvoltă obezitate, hiperfagie, diabet, hiperinsulinemie şi hipogonadism, fenomene reversibile la administrarea exogenă a leptinei recombinate .

Leptina este unul din “hormonii obezităţii”, descoperirea sa stârnind un interes major. Studiile actuale încearcă să definească potenţialul terapeutic al acestei biomolecule ca medicament al viitorului în tratarea obezităţii.

 Mecanismele de reglare a sintezei de leptină

Mecanismele de control al sintezei leptinei nu sunt pe deplin cunoscute în prezent; se ştie că leptina, odată sintetizată de adipocite, este secretată în circulaţie şi nu este depozitată. Astfel, polipeptidul adipocitar ajunge pe cale sangvină la nivelul hipotalamusului, unde se leagă de receptorii săi specifici, furnizând sistemului nervos informaţii despre rezervele de lipide ale organismului şi despre statutul său energetic, asigurând astfel comunicarea între ţesutul adipos şi hipotalamus. Se pare că un nivel plasmatic redus al leptinei reprezintă un semnal la nivelul sistemului nervos care determină creşterea apetitului şi încetinirea metabolismului, ceea ce va avea ca efect global creşterea greutăţii organismului. Pe de altă parte, creşterea sintezei de leptină va determina diminuarea apetitului şi accelerarea proceselor metabolice, pentru a se arde excesul caloric.

Există, de asemenea, o serie de teorii care susţin faptul că reglarea secreţiei de leptină se realizează în corelaţie cu sistemul hormonal al organismului, intervenind în mod direct insulina, glucocorticoizii şi alte biomolecule adi-pocitare (adiponectina). Insulina stimulează secreţia de leptină, iar aceasta din urmă inhibă eliberarea insulinei, cei doi hormoni făcând parte dintr-un sistem de reglare metabolic şi calorică a organismului (figura 2). S-a constatat, de asemenea, că unii mediatori ai inflamaţiei (factorul de necroză tumorală – a -TNF a, interleukina 1p sau lipopolizaharidul S-LPS) stimulează sinteza de leptină.

 Efectele biologice ale leptinei

Cercetările moderne au evidenţiat faptul că leptina intervine în reglarea comportamentului alimentar, a termogenezei şi a capacităţii de reproducere a organismului, fiind secretată în principal de adipocit, dar în cantităţi reduse putând fi produsă şi de celulele epiteliului gastric sau de placentă. Efectele acestui hormon se manifestă atât la nivel central (hipotalamus), cât şi la nivelul ţesuturilor periferice, la nivel muscular şi chiar direct la nivel adipocitar.

Leptina este una din componentele sistemelor complexe care intervin în reglarea greutăţii organismului uman. Există o corelaţie pozitivă între nivelul seric al leptinei şi procentul de grăsime corporală, astfel că, pe măsură ce ma-sa ţesutului adipos creşte, are loc o creştere a nivelului leptinei, deoarece aceasta este produsă chiar de adipocite. Rolul cel mai important al leptinei este acela de a interveni în reglarea statusului nutriţional printr-un mecanism de feed-back şi deci de a preveni excesul ponderal prin inhibarea apetitului. Leptina acţionează însă şi la nivel periferic prin reglarea consumului energetic, prin modularea secreţiei insulinei, a lipolizei şi a transportului intracelular al glucozei.

Cercetările efectuate pe modele animale au evidenţiat faptul că leptina trimite sistemului nervos central, semnalele necesare pentru a stimula procesele catabolice (oxidarea mitocondrială a acizilor graşi la nivelul ţesutului muscular, cu creşterea consumului de oxigen, ceea ce va determina şi o creştere a temperaturii organismului) şi a le inhiba pe cele anabolice, ceea ce va determina o reducere a greutăţii corporale şi o creştere a sensibilităţii la acţiunea insulinei. Astfel, la şoarecii obezi, administrarea de leptină determină o reducere a greutăţii corporale cu aproximativ 30%, iar la şobolani leptina induce apoptoza adi-pocitelor.

Leptina reprezintă deci un senzor al depozitelor periferice de principii alimentare şi furnizează la nivel central informaţii privind modularea sistemelor neuro-endocrine (adiponectina, insulina) ca răspuns la lipsa hranei (figura 3).

La om, relaţia nu mai este la fel de clară, cercetările recente evidenţiind faptul că persoanele care suferă de obezitate nu au o deficientă a leotinei, ci, din contră, prezintă niveluri plasmatice ridicate ale acestui hormon. La subiecţii obezi, depozitele lipidice adipocitare cresc, se sintetizează mai multă leptină, cu scopul de a depăşi “barierele” ridicate de obezitate între ţesutul adipos şi sistemul nervos. O reducere cu 10% a greutăţii corporale determină o scădere medie de 55% a nivelului sangvin al leptinei. Se presupune că perturbarea comunicării ţesut adipos-hi-potalamus care determină supraalimentarea este datorată fie imposibilităţii moleculei de leptină de a pătrunde la nivelul sistemului nervos central, fie unor defecte ale receptorilor leptinei, astfel că se consideră că persoanele obeze sunt de fapt rezistente la acţiunea leptinei.

Leptina intervine şi în modularea capacităţii reproducătoare a organismului; este deja cunoscut faptul că subalimentarea şi reducerea drastică a stratului adipos corporal sunt asociate la femei cu perturbări ale ciclului menstrual, efecte similare fiind evidenţiate şi pe modelele animale. Astfel, leptină stimulează sinteza de gonadotropin releasing hormone, ceea ce explică întreruperea ciclului menstrual la femeile la care stratul adipos este extrem de redus. De asemenea, leptină este implicată în reglarea proceselor care conduc la instalarea pubertăţii, proces care este corelat în egală măsură cu vârsta şi cu statusul nutriţional.

Utilizarea terapeutică a leptinei

Leptină este una din moleculele extrem de studiate în ultimii ani din punct de vedere al potenţialului său terapeutic. Astfel, diferite grupuri de cercetători au încercat să demonstreze că acest polipeptid adipocitar este “medicamentul secolului” în tratarea obezităţii, care este recunoscută în prezent ca maladie cu impact mondial; rezultate obţinute sunt însă contradictorii, având în vedere existenţa fenomenului de rezistenţă la leptină. Totuşi, se pare că administrarea unor doze mari de leptină determină reducerea depozitului adipos corporal, spre deosebire de dietele restrictive, care au ca efect reducerea globală a masei corporale, în proporţie de 75% pe seama stratului adipos, restul de 25% provenind din masa musculară şi osoasă.

A fost demonstrat faptul că, după o perioadă de dietă restrictivă care determină reducerea greutăţii corporale, nivelul plasmatic al leptinei scade, determinând stimularea senzaţiei de foame şi încetinirea metabolismului. Pornind de la această idee, este investigată în prezent capacitatea leptinei de a fi utilizată terapeutic în scopul menţinerii greutăţii corporale după respectarea unei diete.

Un alt domeniu în care s-au testat efectele terapeutice ale leptinei este lipodistrofia, maladie congenitală sau dobândită, asociată cu deficitul/distrugerea adipocitelor; subiecţii lipodistrofici, neavând adipocite, nu pot sintetiza leptină. în aceste condiţii, lipidele corporale, care în mod normal se stochează la nivelul celulelor specializate, sunt depozitate la nivelul organelor, mai ales în ficat şi muşchi. Aceşti pacienţi au niveluri extrem de ridicate ale lipidelor plasmatice, suferă de diabet zaharat şi sunt rezistenţi la acţiunea insulinei. La astfel de subiecţi, terapia de substituţie cu leptină a determinat o reducere cu aproximativ 60% a nivelului trigliceridelor plasmatice, o reducere cu 28% a volumului hepatic, precum şi reduceri semnificative ale hemoglobinei glicate, sugerând faptul că leptină ameliorează sensibilitatea organismului la acţiunea insulinei şi împiedică depozitarea anarhică a lipidelor corporale.

 Prof. Dr. Farm Niculina Mitrea, asist. Univ. Drd. Denisa Margină, lector univ. Dr. Daniela Grădinaru, asist, univ. Andreea Arsene, prep. Univ. Gruia Vlad, catedra de biochimie, Facultatea de farmacie,Universitatea de Medicina şi Farmacie “Carol Davila”, Bucureşti, Iunie 2006 / Revista Farmacist.ro

[twitter style=”horizontal” float=”left”] [fbshare type=”button”] [google_plusone size=”standard” annotation=”none” language=”English (UK)”]        [fblike style=”standard” showfaces=”false” width=”450″ verb=”like” font=”arial”]

LĂSAȚI UN MESAJ