Dopamina, biomoleculă semnal în neuroreglare

0
1062

image009Dopamina, o natemlamina endogenă

Dopamina (3-hidroxitiramina) este o monoamină biologic activă ce aparţine familiei catecolaminelor. Iniţial, a fost considerată un simplu intermediar în biosinteza noradrenalinei. Ulterior, s-a pus în evidenţă o distribuţie diferenţiată a acestui compus la nivelul sistemului nervos central, comparativ cu adrenalina şi noradrenalina. Acest lucru a generat ipoteze noi referitoare la potenţiale funcţii biologice distincte, neuroregla-toare, ale acestei substanţe. După 1980, cercetătorii au evidenţiat neuronii dopaminergic! şi la nivelul sistemului nervos periferic.

Diferenţierea biochimică între neuronii noradrenergic! şi dopaminergic! se bazează pe activitatea enzimei dopamin [3-hidroxilaza. Această enzimă poate fi utilizată ca marker biochimic pentru diferenţierea neuronilor noradrenergici de cei dopaminergici. Dopamin (3-hidroxilaza este localizată numai la nivelul neuronilor dopaminergici, având rolul de a cataliza biosinteza noradrenalinei din dopamină.

Distribuţia sistemului dopaminergic

Sistemul dopaminergic cuprinde trei categorii principale de neuroni, în funcţie de lungimea proiecţiilor acestora: cu proiecţii ultrascurte, scurte şi lungi. Neuronii cu proiecţii ultrascurte Aceşti neuroni sunt localizaţi în celulele retiniene, precum şi în celulele periglomerulare ale bulbului olfactiv şi sunt caracterizaţi prin extensii dendritice intralaminare foarte scurte. Neuronii cu proiecţii scurte în această categorie au fost identificate trei subsisteme diferite: celule dopaminergice localizate la nivelul nucleului arcuat al hipotalamusului şi care prezintă proiecţii către hipofiză şi eminenţa mediană; sistemul neuronilor dopaminergici din hipo-talamusul posterior (zona incerta) şi din nucleul paraventricular. Aceste proiecţii neuronale formează aşa-numitul sistem dopaminergic intradiencefalic; neuroni dopaminergici localizaţi la nivelul tractului solitar.

Neuronii cu proiecţii lungi

În această clasă sunt incluşi neuroni dopaminergici cu proiecţii foarte lungi, la următoarele niveluri ale sistemului ner-vos:

-neostriatul;

-cortextul limbic;

-structuri limbice adiacente (tubercul olfactiv, aria septală, complexul amigdaloid etc.).

Aceste proiecţii dopaminergice sunt cunoscute în literatura de specialitate şi sub denumirile de „sistem nigro-stria-tal”, „sistem mesocortical” sau „sistem mesolimbic”.

Structura dopaminei

Figura 1. Structura chimică a dopaminei

Biochimia dopaminei

Biosinteza dop[aminei

Biosinteza dopaminei se realizează la nivelul terminaţiilor nervoase. Precursorul dopaminei este tirozina, iar procesul se desfăşoară în două etape (figura 2). Prima etapă este catalizată de enzima tirozin hidroxilază şi rezultă dioxifenilalanină (DOPA). Acest compus este, ulterior, decarboxilat sub acţiunea DOPA-decarboxilazei şi se formează do-pamina.

Tirozin hidroxilază este enzima reglatoare a acestui proces şi este prezentă la nivelul tuturor neuronilor catecolami-nergici. Ea face parte din categoria oxi-dazelor cu funcţiune mixtă şi are drept co-factori: tetrahidrobiopterina, NADPH2 şi chiar acidul ascorbic. Excesul de catecola-mine (dopamina, noradrenalina şi adrenalina) inhibă activitatea tirozin hidroxilazei, în timp ce neuromodulatorii de tipul VIP (polipeptidul intestinal vasoactiv) şi factorul de creştere neurală stimulează activitatea acestei enzime.

DOPA-decarboxilaza nu este specifică pentru substratul dihidroxifenilalanină, această enzimă catalizând decarboxi-larea majorităţii aminoacizilor cu nucleu aromatic endogeni.

Biosinteza dopaminei se realizează în citosol. De la acest nivel, neuromedia-torul este transportat, cu ajutorul unui sistem de transport specific, în veziculele presinaptice. Prin studii moderne de imunocitochimie s-a evidenţiat faptul că celulele dopaminergice posedă numeroase dendrite, iar axonii acestor neuroni formează numeroase ramificaţii colaterale.

Eliberarea şi transportul

Sinapsa dopaminergica

Dopamina este eliberată în fanta sinaptică prin mecanisme dependente de calciu. Influxul ionilor de calciu prin canalele specifice, voltaj-dependente, determină fuziunea veziculei cu membrana presinaptică. în urma acestui proces se formează un por prin care dopamina este eliberată în fanta sinaptică şi interacţionează cu receptorii specifici, localizaţi post-sinaptic (figura 2). Semnalul dopaminergic determină o serie de evenimente intracelulare post-sinaptice, urmate, consecutiv, de desfacerea complexului dopamină-receptor specific.

Recaptarea neuromediatorului la nivelul terminaţiilor presinaptice se realizează cu ajutorul unor transportori specifici. Un exemplu în acest sens este transportorul notat DAT (dopamine transporter) care, din punct de vedere chimic, este o glicoproteină cu 619 ami-noacizi, ce posedă 12 domenii transmembranare. Procesul recaptării dopaminei este dependent de ioni de sodiu şi clorură, iar eficienţa recaptării este de aproximativ 80%. Un aspect interesant referitor la biochimia dopaminei s-a conturat o dată cu identificarea autore-ceptorilor dopaminergici. Aceştia sunt localizaţi la nivelul membranei presinaptice şi au două roluri importante:

-monitorizarea concentraţiei dopaminei extracelulare;

-modularea biosintezei şi eliberării dopaminei în fanta sinaptică.

Receptorii dopaminergici

Majoritatea receptorilor dopaminergici sunt localizaţi post-sinaptic, dar au fost identificaţi şi receptori localizaţi presinaptic (autoreceptori). Aceştia din urmă joacă un rol foarte important în modularea şi monitorizarea biosintezei şi eliberării dopaminei. Autoreceptorii au fost identificaţi atât la nivelul terminaţiilor nervoase, cât şi în dendritele neuronilor dopaminergici. Stimularea autoreceptorilor din terminaţiile nervoase determină inhibarea biosintezei şi eliberării dopaminei din vezicule, în timp ce autoreceptorii somatodendritici diminuează, în general, activitatea neuronală dopaminergică (figura 3).

Familia receptorilor dopaminergici (notaţi cu D) cuprinde două grupuri mari, acestea diferenţiindu-se prin proprietăţile biochimice şi farmacologice (tabelul 1):

-grupul receptorilor Dl, în care sunt incluşi receptorii Dl şi D5;

-grupul receptorilor D2, în care sunt incluşi receptorii D2, D3 şi D4. Autoreceptorii dopaminergici aparţin grupului receptorilor D2.

Receptorii P1

Receptorii Dl sunt cei mai răspândiţi în sistemul nervos al mamiferelor. Studiile experimentale au evidenţiat prezenţa lor la următoarele niveluri: amigdale, striat, talamus, mezencefal şi hipotalamus. Un aspect interesant este legat de faptul că aceşti receptori nu au fost identificaţi în neuronii dopaminergici ai adultului. Acest lucru sugerează faptul că acest receptor nu posedă funcţiile autoreceptorilor, dar este posibil ca această proprietate să se manifeste în timpul dezvoltării embrionare.

Studiile experimentale au evidenţiat faptul că receptorul Dl este cuplat cu proteinele Ga, proteine intramem-branare cu rol în transducţia semnalului în celulă. Aceasta induce formarea AMP-ciclic prin stimularea adenilat ciclazei membranare. Din punct de vedere structural, este format din 446 de aminoacizi, iar gena ce codifică receptorul Dl uman este localizată pe cromozomul 5q35.

Tabelul 1. Familia receptorilor dopaminergici

Tipul receptorului Subtipul receptorului Secvenţa de aminoacizi Localizare cromozomală Agonişti Antagonişti
Dl Dl (IA) 446 (om, şobolan) 5q-34-35 Hidroxibenzazepină Dihidrexidină Halobenzazepină Tioxantenă
D5(1B) 477 (om) 475 (şobolan) 4p-15.1-3 Hidroxibenzazepină Halobenzazepină
D2 D2L (2Acc) 443 (om) 444 (şobolan) llq-22-23 AminotetralinăErgolină Hidroxiaporfină Benzamidă Butirofenonă Fenotiazină
D2S (2Ap) 414 (om) 415 (şobolan) llq Ergolină Hidroxiaporfină Benzamidă Butirofenonă
D3 (2B) 400 (om) 446 (şobolan) 3q-13.1 7-OH-DPAT pramipexol Benzamidă
D4 (2C) 387 (om) 368 (şobolan) llp-15.5 Ergolină Aporfină Clozapină Olanzapină

Receptorii D2

Caile dopaminergice

Receptorii D2 au fost identificaţi în mezencefal, striat, cord spinal, hipota-lamus şi hipocamp. Gena ce codifică receptorul D2 a fost clonată pentru prima dată în 1988, iar ulterior a fost identificată şi localizată la nivelul cro-mozomului llq23. Studiile experimentale au evidenţiat faptul că receptorul D2 este cuplat cu proteinele Gi şi determină inhibarea activităţii adenilat ciclazei.

Studiile experimentale moleculare au evidenţiat faptul că, din punct de vedere structural, structura receptorului D2 este extrem de asemănătoare pentru toate speciile. Diferenţele structurale înregistrate se datorează prezenţei unei secvenţe de 29 de aminoacizi, ce determină apariţia a două izoforme ale acestui receptor: o izoformă cu 415 ami-noacizi, respectiv o izoformă cu 444 aminoacizi. Acestea au primit denumirea de izoformă „scurtă” (D2L) sau „lungă” (D2S). Distribuţia acestora la nivelul sistemului nervos central este destul de diferită. Astfel, receptorii D2L au fost localizaţi în cortexul cerebral posterior, amigdală şi hipotalamus, în timp ce receptorii D2S au fost identificaţi mai ales la nivelul ganglionului bazai extrapira-midal.

Receptorii D3

Receptorul D3 posedă o serie de asemănări structurale şi farmacologice cu receptorul D2. Cercetările experimentale au evidenţiat prezenţa acestui receptor la nivelul tuberculului olfactiv, striat, nucleus accumbens şi substanţa neagră, precum şi unele regiuni extrapi-ramidale şi limbice. Gena ce codifică bi-osinteza receptorului D3 este localizată pe cromozomul 3ql3. Din punct de vedere structural, au fost identificate mai multe izoforme ale acestui receptor, dar corelarea fiecăreia dintre ele cu efectele biologice dopaminergice este, încă, destul de neclară. Referitor la receptorul D3, s-a demonstrat faptul că acesta nu interacţionează cu proteinele G, iar mecanismele de transmitere a semnalelor prin receptori D3 este, încă, necunoscut.

Receptorii 04

Gena ce codifică biosinteza receptorului D4 este localizată pe cromozomul llql5. Şi în cazul acestui receptor au fost identificate mai multe izoforme, în funcţie de lungimea secvenţei de aminoacizi,   dar   efectele biologice

mediate de acestea nu au fost încă pe deplin clarificate. Mecanismul biochimic de acţiune a receptorului D4 este asemănător receptorului D2. Astfel, studiile experimentale au evidenţiat faptul că receptorul D4 este cuplat cu proteinele Gi şi determină inhibarea activităţii adenilat ciclazei.

Receptorii D5

Cercetări experimentale moderne au pus în evidenţă existenţa unui nou subtip de receptor dopaminergic, notat

Dopamina 6

Figura 5. Implicarea dopaminei, noradrenalinei şi serotoninei în reglarea comportamentului emoţional

receptorul D5. Acesta este asemănător structural cu receptorul Dl, având în structură 476 de aminoacizi. Receptorii D5 sunt cuplaţi cu proteinele Ga şi stimulează activitatea adenilat ciclazei. Din punct de vedere al distribuţiei la nivelul sistemului nervos central, acest nou subtip de receptor a fost localizat până în prezent în hipocamp şi talamus.

Efectele biologice ale dopaminei

Comportament emotionalSistemul dopaminergic prezintă o distribuţie foarte variată, atât la nivel central, cât şi în periferie. Din aceste motive, dopamina exercită efecte biologice de o mare diversitate la nivelul organelor şi ţesuturilor. Acum mulţi ani s-a afirmat faptul că Dopamina este suportul chimic al senzaţiei plăcerii (este „biomolecula plăcerii”). într-adevăr, cercetările recente au demonstrat faptul că unele alimente (ciocolata, îngheţata), dar şi amfetaminele, cocaina, heroina stimulează eliberarea dopaminei şi activează căile do-paminergice (căile recompensei). în cazul drogurilor, acestea determină instalarea toxicomaniei.

La nivelul nucleilor hipotalamici ventromedian şi lateral, Dopamina modulează centrii foamei şi setei. Dopamina este o amină biogenă reglatoare a tensiunii arteriale, precum şi a proceselor cognitive şi comportamentale (figura 5). Este implicată în reglarea stării timice şi a comportamentului emoţional. Astfel, din punct de vedere biochimic, variaţiile concentraţiilor cerebrale ale dopaminei au fost corelate cu sindroame clinice de tipul depresiei, maniei sau schizofreniei.

La nivelul sistemului nigro-striatal, Dopamina coordonează semnalele de iniţiere a impulsurilor motorii. De altfel, cercetările experimentale efectuate în acest domeniu au evidenţiat faptul că boala Parkinson se caracterizează printr-o degenerare majoră (în proporţie de 80%) a neuronilor dopaminergici din substantia nigra.

Neuronii dopaminergicituberoinfundibulari (situaţi pe axahipotalamo-hipofizară) sunt implicaţi în mecanismele reglatoare ale secreţiei de endorfine endogene. De altfel, cercetări recente au demonstrat faptul că neuronii dopaminergici şi mecanismele analgeziei endogene (perceperea durerii) sunt foarte intens corelate. Se pare că Dopamina este interfaţa dintre stres, durere şi comportament emoţional.

De asemenea, Dopamina a fost identificată ca fiind factorul de reglare a secreţiei de oxitocină şi prolactină (figura 6).

Revista Farmacist.ro, nr. 122, octombrie 2008

[twitter style=”horizontal” float=”left”] [fbshare type=”button”] [google_plusone size=”standard” annotation=”none” language=”English (UK)”]        [fblike style=”standard” showfaces=”false” width=”450″ verb=”like” font=”arial”]

LĂSAȚI UN MESAJ